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专家共识 | 麒麟丸治疗特发性少弱精子症的多中心、随机双盲对照研究

来源:武汉博大医院(文章内容仅供参考,不作为诊断及医疗依据) 更新时间:2018-07-11

健康导读

  

  【摘要】目的:评价麒麟丸治疗男性不育患者中特发性少弱精子症的疗效和临床应用的安全性。方法:以五子衍宗丸为阳性对照药物,进行多中心、随机双盲对照临床研究,共216例男性不育患者入选临床试验,实验组和对照组各108例。试验组患者口服麒麟丸,每次6 g,3次/d,对照组患者口服五子衍宗丸,每次6 g,2次/d,两组以12周为1个疗程,治疗结束后以精子活力、精子总数和前向运动精子数量为主要疗效指标,评价麒麟丸治疗效果;通过试验过程中不良事件的随访及检测治疗前后患者血、尿常规及肝肾功能指标评估其安全性。结果:实 验组在治疗前、用药后4周、8周和12周的精子活力平均值分别为21.75% ,27.54% ,29. 04%和32.95%,在治疗 前、用药后4、和12周的精子总数平均值分别为156.27 x 106,177.33 x 106,188. 18 x 106和205.44 x 106,其中前 向运动的精子数量平均值分别为32. 08x 106 /ml,46. 33 x 106 /ml,50. 98 x 106 /ml和61.1 x106/ml。经过12周的治疗后,与治疗前相比,两组患者的精子活力、精子总数及前向运动精子数量在治疗4、和12周后具有显著改善 (P <0.01),且随着治疗时间的延长,改善效果更明显;与对照组相同的时段相比,试验组在精液各参数均有显著改 善(P <0.01)。 结论:麒麟丸较五子衍宗丸能明显提高少弱精子症患者的精液质量,具有较好的疗效和临床安全性

  【关键词】特发性少弱精子症;麒麟丸;临床效果;安全性

  伴随着中国经济的迅速发展和城市化进程的加快,快节奏的工作和生活方式以及愈发严重的环境污染正在损害着人类的健康,尤其对于同时存在生 育要求的广大育龄期夫妇。据WHO统计,全球约15%的育龄夫妇遭受不孕不育的困扰;在导致不育 的诸多原因中,男性因素约占50%[1]。

  男性不育症是多种原因导致的临床常见病,精 液检查主要表现为少精子症、弱精子症或者少弱精子症。在诊疗过程中,不少男性不育患者不能找到 明确导致精子质量降低的因素,又称为特发性少精子症、特发性弱精子症、特发性少弱精子症。对这部分患者,目前尚缺乏特效治疗药物,临床治疗过程中 多采取经验用药[2-4],如营养支持补充、抗氧化药物 (左旋肉碱、维生素E等)以及中成药物(生精片、五子衍宗丸等),必要时采取IVF-ET等辅助生殖技术。

  麒麟丸是在传统中医学‘‘肾主生殖”理论的指 导下,在朱丹溪五子衍宗丸基础上制备的_种治疗不孕不育的一种中成药,目前较为广泛地应用于男 性少弱精子症患者的临床治疗[5]。但中成药治疗男性不育症长期以来缺乏高循证医学证据级别的临床研究结果,在临床上一直制约其广泛应用。为了更好的研究麒麟丸对男性少弱精子症患者的治疗效果,进一步观察和评价麒麟丸在特发性少弱精子症治疗中的有效性和安全性,在中华医学会男科学分会组织下,国内10家单位(北京大学第三医院泌尿 外科、中日友好医院男科、江苏省中医院男科、华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科、河北 医科大学第二医院泌尿外科、北京中医药大学东直 门医院男科、广州中医药大学第一附属医院泌尿男科、北京大学第一医院男科、山西医科大学第一医院 泌尿外科、佛山市第一人民医院泌尿外科)参加,采 用多中心、随机、双盲、阳性对照的研究方法,经过2年多研究,现将研究结果报告如下。

  1 资料与方法

  1.1 试验设计

  1.1.1 试验方法 采取多中心、随机、双盲、阳性药 物对照的临床研究方法。

  1.1.2 试验程序 根据治疗前检查筛选合格病例 纳入临床研究,随机盲法分入试验组和对照组;少弱精子症初诊患者或采用其他药物治疗过的复诊患者 经3个月洗脱期后方能开始服药,治疗4、及12 周后复查,评价药物的疗效和安全性。

  1.1.3 给药方案 试验组患者采用麒麟丸(太安 堂集团提供)治疗,口服每次6 g,每日3次;对照 组采用五子衍宗丸和五子衍宗丸模拟剂(北京同仁 堂股份有限公司同仁堂制药厂生产)治疗,口服每 次6 g,每日3次(其中一次为模拟剂,模拟剂为外形 相同但不含药物成分的淀粉物质);12周为1个疗 程,治疗1个疗程。

  1.2 病例选择 本研究从2012年12月至2015年 2月就诊于北京大学第三医院、中日友好医院、江苏 省中医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、河北医科大学第二医院、北京中医药大学东直门医 院、广州中医药大学第_附属医院、北京大学第_医 院、山西医科大学第一医院、佛山市第一人民医院等10家医院的男科或泌尿外科的男性不育患者中,筛 选满足标准的216例男性不育症患者。

  1.2.1 纳入标准 包括:①夫妇婚后同居1年以 上,性生活正常而未采取任何避孕措施,由于男方的原因造成女方不孕,女方的生殖功能检查正常;②临 床诊断为轻中度少精子症(精子浓度5 x106/ml - 15 x106/ml )和(或)轻中度弱精子症患者(PR为 10% ~32% );③患者年龄为22 ~50岁。

  1.2.2 排除标准 包括:①配偶患有不孕症患者; ②逆行射精或不射精症患者;③服用抗癫痫、抗肿瘤等有碍生精及精子活力的药物者;④先天睾丸发育 不良、睾丸萎缩、精路梗阻、精索静脉曲张n度(包 括n度)以上者;⑤合并有心、肺、造血系统等严重原发性疾病者;⑥精神病患者;⑦试验室检查肾功能 (Cr)或肝功能(ALT,AST)高于正常值上限者;⑧正 参加或1个月内参加了其他临床试验的患者。

  1.3 观察指标

  1.3.1 疗效指标 主要疗效指标为精液参数的改 善,如前向运动精子的比例、总精子计数、前向运动精子计数。

  1.3.2 安全性指标 治疗前后分别进行血、尿常规 及肝、肾功能检查。

  1.4 统计学分析 采用SAS统计分析软件进行分 析。试验组各次就诊的计量资料将采用X±s进行统计描述。与入选时基线值进行比较,采用配对t 检验比较组内前后差异。治疗前后的差值比较采用Wilcoxon秩和检验进行比较。所有的统计检验均采 用双侧检验,P矣0.05为所检验的差别有统计意义。

  2 结果

  共216例患者入选研究,其中23例患者试验过程中脱落,脱落率10. 6% ;统计时总剔除10例(如 年龄超龄、严重少精症、严重弱精症等病例,不符合 入组标准),不合格率4. 6%;其中试验龄组年龄为 30.37 ±4.96岁,对照组为30.53 ±5.50岁;疾病基线资料统计分析结果显示,试验组和对照组在病程、治疗手段、药物过敏史、既往治疗史、合并疾病上均具有良好 可比性;疗效指标资料统计分析结果显示,治疗前两组患者精子密度、精子活力各项指标具有良好可比性。

  2.1 精子活力的改善情况 研究结果显示,在试验组和对照组中,治疗后第4周、8周、12周精子活力 (前向运动精子比例)较治疗前均有明显改善,且随着治疗时间的延长,改善效果更显著;试验组较对照 组改善更明显,两组间比较差异有统计学意义(P < 0. 05)见表 1。

表1

  表1两组少弱精子症患者治疗前后精子活力的比较

  2.2 精液中精子总数变化情况 数据分析显示,经过治疗后,试验组和对照组的精子总数均有了明显 的改善,且随着治疗时间的延长,第4、第8、第12周,改善程度愈明显,两组间比较由显著差异,试验 组较对照组改善更明显。见表2。

表2

  2.3 前向运动精子数量的变化 研究结果显示,经 过治疗后试验组和对照组的前向运动精子数量有明 显地增加,且随着治疗周期地延长,改善的程度也在增加,两组间有统计学差异。见表3。

表3

  2.4 安全性分析 在临床试验过程中,共发生10 例不良事件,其中试验组6例,占该组的5. 56% , 4 例患者的ALT轻度升高,2例患者T-Bil轻度升高, 均停用试验药物;对照组4例,占该组的3.74% ,其 中2例患者为ALT轻度升高,1例患者7-谷氨酰转移酶异常,停用试验药物,1例患者试验过程中出现 上呼吸道感染,继续用药。不良事件发生率两组之 间比较差异无统计学意义(P >0.05)。

  表2两组少弱精子症患者治疗前后总精子数的比较

  表3两组少弱精子症患者治疗前后前向运动精子数量比较

  3 讨论

  祖国传统医学对不育症的认识己有数千年的历 史,《黄帝内经》记载有‘‘肾藏精”的基础理论,认为 肾藏精、主生殖,肾的精气盛衰直接关系到人的生殖功能和生长发育,肾精(无形之精)为化生殖之精的 物质基础,提出了以肾为轴心,以先天之精为中心的生殖学说[6],指出补肾类中药治疗男性不育症有较 好的疗效[ 6-7]。

  五子衍宗丸是治疗男性不育症的名方,主要成 份为枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子和车前子,具有 滋肾、填精、补髓之功。该方在治疗不育症方面临床运用非常广泛。现代多项临床医学研究也证明其在 男性不育患者中有较好的疗效[8]。麒麟丸由制何 首乌、菟丝子、覆盆子、郁金、山药、淫羊藿、青皮、党参、枸杞等15味中药组成[5] ,是在五子衍宗丸基础 上加强补气血、壮肾阳,使之具有阴中有阳,更有效地改善精液质量、提高生殖能力。

  现代医学研究发现,精子核的损伤是导致少 弱精子症的机理之一[9],严重受损的精子的线粒 体呼吸代谢功能明显降低,精子活力也减弱,提示 精子核的损伤与线粒体呼吸功能密切相关,增加 精子中线粒体的含量或者提高线粒体的功能可以抑制精子DNA的损伤,从而减少精子的凋亡,提 高精子的质量。现代药理研究表明,淫羊藿提取物中有淫羊藿苷和维生素E成分,其中淫羊藿苷具有类性激素的作用[10],可通过提高睾酮合成酶的活性,促进内源性睾酮的合成,进而改善附属性 腺的分泌功能,促进a-葡糖苷酶、锌、果糖等分泌。在动物试验研究也提示,淫羊藿可明显增加大鼠 垂体前叶、卵巢、子宫重量,能够增强下丘脑-脑垂 体-性腺轴的功能,促进大鼠睾丸间质细胞睾酮的分泌,促进精子的形成[11-13]。目前的基础研究提 示,机体内过多的氧自由基可致精子膜及DNA损伤导致男性不育;而维生素E具有较好的抗氧化作用,有助于改善精液质量。同时枸杞子、菟丝子 也具有调节生殖内分泌功能的作用,有助于提高睾酮的含量,通过抗氧化作用抑制生殖细胞 凋亡,进而改善精子的质量,提高精子浓度和活力。淫羊藿、枸杞子、菟丝子、黄芪等含有大量微 量元素,有利于促进睾丸生成精子[11]。

  商学军等[7]在2010年进行了大样本多中心阳 性药物对照的临床试验研究,发现麒麟丸较五子衍 宗丸更能明显提高精子的浓度和精子活力。张明 明[14]在2016年报道麒麟丸联合左卡尼汀治疗特发性少弱精子症,对精子浓度、a级精子活动率、a + b 级精子比例有更好的临床疗效。对于伴有附属性腺感染的弱精子症,麒麟丸联合左氧氟沙星可以明显提高精子活动力[15]。而对于特发性高泌乳素血症 导致的少弱精子症,麒麟丸联合溴隐亭较单用溴隐 亭疗效更为显著[16]。另有研究表明,麒麟丸联合克罗米芬可显著提高特发性少弱精子症患者的精液质 量和激素水平[17]。对于梗阻性无精症患者,行精道 重建手术,术后使用麒麟丸,对精子质量的恢复也有明显帮助[18]。张石军等[19]研究发现,麒麟丸治疗少弱精子症患者后,血清中卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平下降,而睾酮(T)水平升高,精浆 中酸性磷酸酶(ACP)、腺苷酸环化酶(AC)、a-葡萄 糖苷酶(a-Glu)、果糖(Fru)水平升高,磷酸二酯酶 (PDE)水平下降。说明麒麟丸作用是多方面的,对 于生殖激素水平的调节、氧化应激损伤的修复、精子 存活的微环境等各个方面,均有作用。

  以往的研究均存在_个问题,就是没有_个随机双盲对照研究。因此在循证医学证据上还不够。 麒麟丸治疗男性少弱精子症的 RCT文献1250例患者,证实麒麟丸可有效提高a级 精子率和精子浓度并可改善配偶妊娠率[20]。本文作者也提出目前急需多中心、大样本、随机双盲研究 来进_步证实麒麟丸对于少弱精子症的治疗作用。 本研究同样以五子衍宗丸为阳性对照药物,采取更加严格的随机双盲对照研究,进_步验证了麒麟丸 在特发性少弱精子症患者的治疗中具有较好的效 果,能够显著地改善精子的活力,增加了精液中总精子数量和前向运动精子数量,改善精液质量,提高了 男性的受孕能力;而且在治疗过程中,随着治疗时间的延长,效果更加显著。在随访过程中,没有明显的 药物不良反应,具有较好的安全性。

  因此,麒麟丸治疗特发性少弱精子症的多中心、随机双盲对照研究表明,麒麟丸治疗特发性少弱精 子症,可以明显提高少弱精子症患者的精液质量,具 有较好的疗效和临床安全性。

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