武汉博大医院——专业男科,只为男人! 门诊时间:08:00-21:00(无假日医院)咨询电话:027—85896666

武汉博大医院官方网站男科专家在线咨询挂号中心
武汉博大医院24小时男科热线

您的位置是:

武汉博大医院 > 精彩博文 > 文章正文

新时代的间断雄激素去势治疗

来源:武汉博大医院(文章内容仅供参考,不作为诊断及医疗依据) 更新时间:2018-07-11

健康导读

  

  间断雄激素阻断可以产生与连续前列腺癌的雄激素阻断治疗相似的肿瘤学结果,但有可能有更好的耐受性。我们需要更多的研究来建立有关间断雄激素阻断治疗正确的指南。

新时代的间断雄激素去势治疗

  Huggins 和Hodges于1941年次描述了前列腺癌的雄激素阻断治疗(ADT)。他们证明了手术去势和雌激素治疗对转移性前列腺癌的进程的影响。从那时起,雄激素抑制策略就成为了晚期前列腺癌治疗的主体。近,越来越多的早期(无转移)或者局部复发后年轻男性患者使用内分泌治疗,确诊为前列腺癌作为主要的单治疗抑或是综合治疗方案的一部分。

  前列腺细胞依赖于雄激素刺激生长并增殖。睾酮,虽然没有致瘤性,但是其对肿瘤细胞的生长和延续是必需的。睾丸是大多数雄激素的来源,肾上腺的生物合成只提供5%~10%的雄激素(即雄烯二酮、脱氢表雄酮、去氢表雄酮和硫酸盐)。

  睾酮的分泌受下丘脑—垂体—性腺轴调节。在前列腺细胞内,睾酮在5-α还原酶的作用下转化为5-α双氢睾酮(DHT);DHT的雄激素活性比睾酮强10倍。与此同时,循环睾酮转化为雌激素,其连同循环雄激素对下丘脑进行负反馈,以控制促黄体生成激素(LH)的分泌。

  如果前列腺细胞被剥夺了雄激素的刺激,他们即发生凋亡。任何导致终抑制雄激素活性的治疗即为ADT。雄激素剥夺可以通过手术或物去势或使用被称为抗雄激素受体的化合物即抗雄物抑制前列腺细胞受体的水平。另外,这两种雄激素剥夺的方法可以被联合应用以实现被称之为完全(大或全部)雄激素阻断(CAB)。

  与其他治疗相比,手术去势仍然被认为是ADT的“金标准”。虽然非常低的睾酮水平(被称为“去势水平”)仍然存在,但是手术去势去除了睾丸来源的雄激素使睾酮水平大幅度下降,并诱导性腺机能减退。

  标准的去势水平是<50ng/dL。当睾酮水平测量有限时,其定义已经超过40年前。但是,目前的检测方法使用化学发光法发现,手术去势后的睾酮的平均值是15 ng/dL。

  双侧睾丸切除术,是一种简单且几乎无并发症的外科手术,其或全部或包膜下(即保护白膜和附睾)切除。它很容易在局部麻醉下进行,并且是快捷地达到去势水平的方式,通常不到12小时。

  睾丸切除术的主要缺点是,它使患者有负面的心理作用:有些人认为这是对他们的男子气概不可接受的侵犯。此外,它是不可逆的,并且不允许间断治疗。利用雌激素,LHRH激动剂和LHRH拮抗剂是达到雄激素剥夺的方法,其目的是达到睾酮手术的去势水平。在过去的20年里,LHRH激动剂已经在很大程度上取代了手术去势。

  激动剂吸引人的是他们的可逆性。自从21世纪初,越来越多的数据显示ADT的不良系统反应。雄激素阻断治疗与多种副作用相关,包括潮热、体力下降、性欲减退、勃起功能障碍、认知功能障碍、疲劳、抑郁、骨质疏松症、身体结构的改变、男子乳房女性化、贫血以及以腹部肥胖和胰岛素抵抗为特征的增加心血管发生的代谢综合征。这些副作用,使使用ADT的患者减少。

  1.间断雄激素阻断(IAD)

  这是为什么间断雄激素阻断(IAD)引入的原因之一,其以改变内分泌治疗周期和暂停治疗为依据,从而允许内分泌的恢复,因此,可减少不必要的副作用。IAD治疗的第二个原因是延迟发生该病的终阶段即激素难治性前列腺癌。Bruchovsky等在临床前研究中充分证明了这一现象。他们发现在去势动物模型(Shionogi 小鼠)中雄激素非依赖性细胞增加了500倍,而雄激素依赖性细胞增加了20倍。Akakura等的研究还表明,使用IAD进展为去势抗性前列腺癌(CRPC)的时间是连续使用的3倍。

  显然,在某些时候,抑制雄激素会由于未知的原因导致前列腺干细胞成为内分泌不敏感的状态。因此,扰乱雄激素抑制“暂时性”将有助于保持肿瘤敏感性。

  Klotz等在1986年制订并公布了有关使用IAD作为治疗的个临床研究。它包括在转移性PC对治疗表现出客观的临床反应之后中断己烯雌酚的治疗。一旦患者又开始有PC造成的症状,治疗再次开始,再次出现了迅速临床反应。IAD的原理是,当一个预定的PSA达到低值后,可以停止内分泌治疗。一旦PSA升高到预定水平或有临床进展的证据,治疗重新开始。大约95%的前列腺癌患者预期会出现足以让内分泌治疗停止的PSA反应。随着内分泌治疗的每一个连续的周期这个比例也在下降。不能达到足够的PSA低值水平的患者预后差,并且需要长期内分泌治疗,且要考虑二线内分泌治疗和(或)化疗。

  PSA是用于监测IAD治疗的标志物。 PSA的生产是雄激素依赖性的。大多数研究使用PSA作为一个监测结果而不包括睾酮水平。 PSA水平在缺乏血清睾酮的解释价值是有限的。由于PSA具有简单易测的特点,所以是目前好的标志物。尽管雄激素去势水平被认为是表明雄激素依赖性成长,但是PSA仍有很高的应用价值。

  IAD是周期性治疗,包括治疗期和非治疗期。一个完整的IAD周期包括治疗期和非治疗期,因此它是开始内分泌治疗和非治疗期后再次开始内分泌治疗之间的时间段。

  治疗可以由CAD或LHRH激动剂单治疗,理想情况应是一直持续到去势诱导的细胞凋亡大化和肿瘤缩小,但它应该在雄激素非依赖表型形成之前停止。

  对于治疗前高PSA水平或低PSA倍增时间,有较高的临床分期或高级别疾病的患者,或具有高转移性负荷的患者,谨慎是必要的。近年来大量的研究概述了在IAD治疗期间应遵循的主要标准。

  2.Ⅱ期研究

  Ⅱ期IAD研究的概述估计,生化复发患者的5年总生存率为86%,转移性患者的5年总生存率为68%,局限性疾病患者的5年总生存率为90%。早期去势抵抗性疾病是一种较罕见的病例。研究确定了一些向雄激素非依赖性疾病进展的预后因素。这些因素包括非治疗间隔的持续时间、基线PSA和PSA低值。在一项加拿大的大型前瞻性试验中,非治疗时间占平均总周期数的53%,但在意义上,它随着每个后续循环而下降,范围从周期1的63.7周至周期5的125.6周。当然,没有一个试验能够解决IAD对生存影响的这个关键问题。

  大约60%的研究讨论了睾酮恢复的水平,这些研究报道:血清睾酮正常化的这部分患者通常其周期(在70%~90%的区域)往往高,但往往在随后的周期下降。影响睾酮正常化延迟的因素包括高龄、低基线睾酮水平和 ADT的时间。Bruchovsky等还发现血清睾酮恢复和PSA有密切的关系:快速恢复血清睾酮的患者往往出现血清PSA水平更快速地上涨和非治疗时间更短。

  Shaw等的荟萃分析表明患者的IAD平均花费39%的无治疗时间。多因素模型表明初始PSA水平与PSA低值、治疗类型和PSA界值可以作为再次开始治疗的预测因子。 CAD或LHRH类似物应是IAD患者的标准治疗。

  3.Ⅲ期研究

  大多数Ⅲ期试验已公布的结果使用LHRH激动剂和短期抗雄激素组合用于快速阻断。联合雄激素阻断在间断治疗中的作用尚不清楚。快速阻断适合给予短期治疗。一些前列腺癌的动力学模型表明在治疗期间更积极的激素阻断是有益的,但是这有待于临床实践的证实。

  LHRH拮抗剂导致在非治疗间期更迅速恢复睾酮,这在IAD中更有优势。

  ADT后PSA低点是预测进展的强有力因素。ADT时PSA维持可检测与PSA不可检测的患者相比,24个月内进展为CRPC的可能性高15倍。个周期后PSA低点<0.1ng/mL是有利的,而未能达到低于0.4ng/mL则与进展为CRPC和临床进展相关。非治疗周期的持续时间还可预测进展时间。较短的非治疗时间意味着进展为CRPC和死亡的风险高3~4倍。间歇治疗的一个优势是可以推断预后和识别更高进展危险的患者。这将成为晚期PC的新的治疗方案。

  非治疗间期的睾酮恢复促使患者的生活质量改善。这种恢复率是可变的。影响睾酮恢复的因素包括ADT引入期的持续时间、之前ADT周期的数目、年龄、基线睾酮和种族。在加拿大Ⅱ期研究中,大多数患者在周期中通过5个月恢复睾酮。血清睾酮恢复到>或=7.5nmoL/L的水平发生在1~4周期分别为75%、50%、40%、30%。Ⅲ期临床试验的非治疗间隔为50%~82%。NCT3653试验是73%。大多数研究已经表明随着连续性周期(尽管较慢恢复睾酮)非治疗间隔的持续时间缩短,这可能反映了随着PSA在雄激素较低水平的恢复获得了去势抵抗亚型。因此,患者必须密切监测PSA和睾酮,在非治疗期间至少每3个月1次。

如果您想了解更多信息或需要我们的帮助。您可以随时拨打武汉博大医院24小时免费咨询电话027-85896666或与在线客服医生取得联系。

免费电话 网上挂号

精彩博文

早起空腹喝水好还是不好?

“早起一杯白开水,润肠补水又美容”,喝水被中医视为人的第一养生法,但这

七种征兆血管堵了 想通血管这样做

血管,是人体血液的运输管道,如果血管堵塞了,血液就不能顺畅地在血管内流

如何做一枚合格的套套?

“在中国,目前每年约有1300万例人工流产,28%的手术时间低于25岁”

“屁股大好生养”,这些民间俗语

“屁股大的女人好生养”

别被骗了,含有尼古丁的电子烟既

1.有些电子烟和传统香烟一样含有尼古丁。尼古丁具有高毒和高成瘾性,会对人

关于博大

博大精深、真诚关怀,武汉博大医院起源于1990年湖北省消防总队医院,秉承严谨求实的科学态度和诚信求精的行医宗旨形成独树一帜的专业老牌医院,为每一个患者提供标准评估、[详细]